Politično sodelovanje je osredinjeno na zasedanja koordinacijskega odbora ministrov obeh vlad, ustanovljenega leta 2007 z memorandumom o dvostranskem sodelovanju. Zadnje, sedmo zasedanje je potekalo v Rimu 14. junija 2021.
Med prednostne strateške interese Italije in Slovenije spada utrditev stabilnosti in razvoj balkanske regije; pri tem podpirata ambicije držav tega območja, da pristopijo v Evropsko unijo.
Politično sodelovanje med Italijo in Slovenijo zaznamuje tudi delovanje v okviru NATO in EU; to temelji na skupnih vrednotah demokracije, pravne države in vladavine prava v mednarodnem merilu, multilateralizmu in spoštovanju človekovih pravic. Obe državi imata podobna stališča in skupne interese do številnih vprašanj, od širitve EU do Zahodnega Balkana in konflikta v Ukrajini.
Srečanje, ki ga je opravil 17. marca 2023 v Ljubljani podpredsednik italijanske vlade in minister za zunanje zadeve in mednarodno sodelovanje Antonio Tajani ter prvi uradni obisk predsednice Republike Slovenije Nataše Pirc Musar v Rimu, kjer je imela pogovore z italijanskim predsednikom republike Sergiom Mattarello, so pomembno pospešili in okrepili dvostranske odnose med Rimom in Ljubljano po spremembah v inštitucionalnem vrhu v obeh državah v letu 2022.
Slovenija,skupaj s Hrvaško in Italijo, sodeluje v severnojadranski Trilaterali; le-ta sega na strateška področja, kot so prometne povezave in prevozi, varstvo okolja, varnost v pomorskem prometu in sodelovanje med pristanišči.
